BMS Ipilimumab Yervoy 50mg/10mL compresse Cancro del colon-retto, carcinoma a cellule renali, melanoma, carcinoma epatocellulare, cancro del polmone non a piccole cellule, mesotelioma pleurico maligno per stadio 1 2 3 del cancro

[Nome della droga]

Nome generico: Ipilimumab iniettabile

Nome commerciale: YERVOY®/YERVOY®

Nome in inglese: Ipilimumab Injection

Cinese Pinyin: Yipimu Dankang Zhusheye

[Indicazioni]

Mesotelioma pleurico maligno (MPM)

Questo prodotto in combinazione con nivolumab è indicato per pazienti adulti con mesotelioma pleurico maligno non epitelioide non resecabile, mai trattato.

A questa indicazione è stata concessa l' approvazione condizionale in base all' analisi di soggetti con mesotelioma pleurico maligno non epitelioide nello studio clinico CheckMate 743.La piena approvazione di questa indicazione dipenderà da studi clinici successivi per confermare il beneficio clinico di questo prodotto nella popolazione cinese (vedere [Studi clinici]).

[Dosaggio]

Questo prodotto è utilizzato in combinazione con nivolumab nel trattamento del mesotelioma pleurico maligno

La dose raccomandata di questo prodotto è di 1 mg/ kg, una volta ogni 6 settimane, in infusione endovenosa di 30 minuti, in combinazione con 360 mg di nivolumab, una volta ogni 3 settimane, o in combinazione con 3 mg/ kg di nivolumab,Infusione endovenosa per 30 minuti una volta ogni 2 settimane fino alla progressione della malattia o all' insostenibilità della tossicità, o fino a 24 mesi in pazienti senza progressione della malattia.

▼ Tabella 1: Dosi raccomandate e tempi di infusione della terapia combinata di ipilimumab e nivolumab

Indicazioni Dosaggio raccomandato e tempo di infusione
mesotelioma pleurico maligno Ipilimumab 1 mg/ kg, una volta ogni 6 settimane, somministrato per infusione endovenosa per 30 minuti
Nivolumab

360 mg, una volta ogni 3 settimane, per infusione endovenosa per 30 minuti o

3 mg/kg, una volta ogni 2 settimane, per infusione endovenosa per 30 minuti

Sono state osservate reazioni atipiche (come l' ingrossamento temporaneo del tumore o la comparsa di nuove piccole lesioni durante i primi mesi, seguite da un restringimento del tumore).Per pazienti clinicamente stabili e con segni preliminari di progressione della malattia, si raccomanda di continuare il trattamento con questo prodotto in combinazione con nivolumab fino a quando non si confermi la progressione della malattia.

I test di funzionalità epatica (LFT) e di funzionalità tiroidea devono essere valutati al basale e prima di ogni dose di questo prodotto.eventuali segni o sintomi di reazioni avverse immunitarie (comprese diarrea e colite) devono essere valutati durante il trattamento con questo prodotto.

Interrompere definitivamente la terapia con ipilimumab o sospendere il dosaggio

La gestione delle reazioni avverse immunitarie può richiedere la sospensione del dosaggio o la sospensione definitiva della terapia con ipilimumab e la somministrazione di corticosteroidi sistemici ad alte dosi.In alcuni casiNon è consigliabile aumentare o diminuire la dose.La sospensione o la sospensione del dosaggio può essere necessaria in base alla sicurezza e tolleranza del paziente..

Guidelines for permanently discontinuing or suspending treatment with ipilimumab in combination with nivolumab or during the second phase after combination therapy ( nivolumab monotherapy) are described in Table 2 .

Tabella 2: Modifiche del trattamento raccomandate per la terapia combinata con nivolumab o nella seconda fase dopo la terapia combinata (monoterapia con nivolumab)

Reazioni avverse immuno- correlate Gravità Piano di modifica del trattamento
Pneumonia immunitaria di grado 2 Pneumonia Ritirare il farmaco fino a quando i sintomi non si risolvono, le anomalie dell' imaging migliorano e la terapia con corticosteroidi è terminata
Pneumonia di grado 3 o 4 invalida in modo permanente
colite immunitaria di grado 2 diarrea o colite Ritirare il farmaco fino a quando i sintomi non si risolvono e la terapia con corticosteroidi (se necessario) è terminata
Diarrea o colite di grado 3 o 4 invalida permanentemente
epatite immunitaria elevata di grado 2 di aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT),o bilirubina totale Ritirare il farmaco fino a quando i valori di laboratorio non ritornano ai valori iniziali e la terapia con corticosteroidi (se necessario) è terminata
Aumento di grado 3 o 4 di AST, ALT o bilirubina totale permanentemente disabilitato
Nefrite immunitaria e disfunzione renale Elevamento della creatinina di grado 2 o 3 Ritirare il farmaco fino al ritorno della creatinina ai valori basali e interrompere la terapia con corticosteroidi
Elevamento della creatinina di grado 4 permanentemente disabilitato
malattie endocrine correlate al sistema immunitario

Ipotiroidismo sintomatico di grado 2 o 3, ipertiroidismo, ipofisite

Insufficienza surrenalica di grado 2

Ritenere il farmaco fino a quando i sintomi non si siano risolti e la terapia con corticosteroidi (se necessario per affrontare i sintomi infiammatori acuti) sia completata.
diabete di stadio 3 Quando si sta subendo terapia ormonale sostitutiva, il trattamento deve essere continuato finché non si presentano sintomi.

ipotiroidismo di grado 4

Ipertiroidismo di grado 4

ipofisite di grado 4

Insufficienza surrenalica di grado 3 o 4

diabete di stadio 4

disabile permanente
Reazioni avverse cutanee immunitarie Irritazione cutanea di grado 3 Ritirare il trattamento fino a quando i sintomi non si sono risolti e la terapia con corticosteroidi non è stata completata
Irritazione cutanea di grado 4 Interrompere definitivamente il trattamento
Sindrome di Stevens Johnson (SJS) o necrolisi epidermica tossica (TEN) permanentemente disabilitata
miocardite immunitaria miocardite di grado 2 Ritirare il farmaco fino a quando i sintomi non si sono risolti e la terapia con corticosteroidi è stata completata
Miocardite di grado 3 o 4 invalida in modo permanente
Altre reazioni avverse immunitarie Livello 3 (primo caso) sospensione del trattamento

grado 4 o grado 3 ricorrente; risposta persistente di grado 2 o 3 nonostante la modifica del trattamento;

La dose di corticosteroidi non può essere ridotta a 10 mg di prednisone al giorno o equivalente.

disabile permanente

Nota: la classificazione della tossicità è stata determinata in conformità ai Common Terminology Criteria for Assessment of Adverse Events della versione 4.0 (NCI-CTCAE v4) del National Cancer Institute.

a Per raccomandazioni sull' uso della terapia ormonale sostitutiva, vedere [Precauzioni].

b Per i pazienti che hanno avuto precedentemente una miocardite immunitaria, non è stata determinata la sicurezza della ri-somministrazione di questo prodotto in associazione con nivolumab.

La terapia di associazione con questo prodotto e nivolumab deve essere sospesa definitivamente nelle seguenti situazioni:

reazioni avverse di grado 4 o ricorrenti di grado 3;

Reazioni avverse di grado 2 o 3 che persistono nonostante le modifiche del trattamento.

Quando questo prodotto viene somministrato con nivolumab, se uno dei due farmaci viene sospeso, l' altro farmaco deve essere sospeso contemporaneamente.la terapia combinata o la monoterapia con nivolumab deve essere riavviata sulla base della valutazione individuale del paziente.

Gruppi speciali

Popolazione pediatrica: la sicurezza e l' efficacia di questo prodotto nella popolazione pediatrica non sono state stabilite.

Popolazione geriatrica: non sono state riportate differenze globali di sicurezza o efficacia tra pazienti anziani (≥ 65 anni) e pazienti più giovani (< 65 anni).

Insufficienza renale: la sicurezza e l' efficacia di questo prodotto non sono state studiate in pazienti con insufficienza renale.Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata.

Insufficienza epatica: la sicurezza e l' efficacia di ipilimumab non sono state studiate in pazienti con insufficienza epatica.non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con lieve insufficienza epaticaQuesto prodotto deve essere usato con cautela nei pazienti con livelli di transaminasi basalinei ≥ 5 volte la LMR o livelli di bilirubina > 3 volte la LMR.

Metodo di dosaggio

Il tempo di infusione raccomandato è di 30 minuti.

Questo prodotto può essere utilizzato per infusione endovenosa senza diluizione o può essere diluito con soluzione iniettabile di cloruro di sodio (9 mg/ ml, 0,9%) o soluzione iniettabile di glucosio (50 mg/ ml,5%) a una concentrazione di 1-4 mg/ ml per infusione..

Questo prodotto non deve essere somministrato come spinta endovenosa o in una singola iniezione endovenosa rapida.

Quando viene usato in associazione con nivolumab, il nivolumab deve essere infuso per primo, seguito dalla perfusione di nivolumab lo stesso giorno.

[Reaczioni avverse]

Mesotelioma pleurico maligno (MPM)

Nell' insieme di dati di ipilimumab 1 mg/ kg più nivolumab 3 mg/ kg in MPM (n = 300, follow-up minimo 17,4 mesi), le reazioni avverse più comuni (≥10%) sono state eruzione cutanea (25%), affaticamento (22%), diarrea (21%),prurito (16%)La maggior parte delle reazioni avverse sono state lievi a moderate (1 livello o livello 2).

▼ Questo prodotto 1 mg/kg in combinazione con nivolumab 3 mg/kg per il trattamento della MPM*

Malattie del sangue e del sistema linfatico sconosciute
malattie del sistema immunitario comuni reazioni correlate all' infusione, reazioni di ipersensibilità
rifiuto di un trapianto di organo solido sconosciuto
malattie del sistema endocrino Molto comune Ipotiroidismo
comune Ipertiroidismo, insufficienza surrenalica, ipofisite, ipoituitarismo
Occasionalmente si verifica tiroidite
Malattie metaboliche e nutrizionali comuni diminuzione dell' appetito
Malattie del sistema epatobiliare epatite comune
Diverse malattie neurologiche incontrano occasionalmente l' encefalite
malattie cardiache incontrare occasionalmente miocardite
Malattie respiratorie, toraciche e mediastiche polmonite comune
Malattie del sistema gastrointestinale Molto frequenti diarrea, nausea
comune Constipazione, colite, pancreatite
Malattie della pelle e dei tessuti sottocutanei Molto comuni Rashb, prurito
Diverse malattie muscolo-scheletriche e del tessuto connettivo comuni Dolori muscolo-scheletrici, artrite
Occasionalmente si verifica miosite
Malattie renali e del sistema urinario lesioni renali acute comuni
Insufficienza renale
Malattie sistemiche e reazioni diverse al sito di somministrazione Molto frequenti stanchezza
Vari controlli Molto comuni Aumento dell' AST, ALT, fosfatasi alcalina, lipasi, amilasi, creatinina, iperglicemia, linfopenia, anemia, ipercalcemia,ipocalcemia, iperpotassemia, ipokalemia, iponatremia, ipomagnesemia
comune Bilirubina totale elevata, ipoglicemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, ipernatremia, ipermagnesemia

Il termine frequenza di laboratorio riflette la percentuale di pazienti i cui risultati dei test di laboratorio sono peggiorati rispetto al basale.

L' eruzione è un termine generale che comprende eruzione maculopapolare, eruzione eritematosa, eruzione pruritiva, eruzione follicolare, eruzione maculare, eruzione morbilliforme, papula, eruzione pustulare, eruzione papulosquama, eruzione vescicolare,rash generalizzato, rash esfoliativo, dermatite, dermatite acneiforme, dermatite atopica, dermatite atopica, dermatite bulosa, dermatite esfoliativa, dermatite psoriasica,eruzione di droga e pemfigoide.

Il dolore muscolo-scheletrico è un termine generico che include dolore alla schiena, dolore alle ossa, dolore al torace, disagio muscolo-scheletrico, mialgia, dolore al collo, dolore alle estremità e dolore alla colonna vertebrale.

Reazioni del sistema gastrointestinale correlate all' immunità

Questo prodotto è associato a gravi reazioni del sistema gastrointestinale correlate al sistema immunitario.Morte dovuta a perforazione gastrointestinale è stata riportata in < 1% dei pazienti trattati con ipilimumab 3 mg/ kg in associazione con gp100.

Diarrea e colite (di qualsiasi gravità) sono state riportate rispettivamente nel 27% e nell' 8% dei pazienti nel gruppo di monoterapia con ipilimumab 3 mg/ kg.L' incidenza di diarrea grave (grado 3 o 4) e colite grave (grado 3 o 4) è stata sia del 5% che del 5%Il tempo medio dall' inizio del trattamento allo sviluppo di reazioni gastrointestinali gravi o fatali (grado 3-5) correlate all' immunità è stato di 8 settimane (range 5-13 settimane).Secondo le linee guida per la gestione del protocollo, la maggior parte dei casi (90%) ha avuto una risposta (definita come riduzione a lieve [Grado 1] o migliore o al basale), con un tempo mediano dall' insorgenza alla risposta di 4 settimane (range da 0,6 a 22 settimane).In studi clinici, la colite immunitaria è stata associata a segni di infiammazione della mucosa (con o senza ulcerazione) e infiltrazione di linfociti e neutrofili.

colite immunitaria

L' incidenza di diarrea o colite è stata del 22,0% (66/300) dei pazienti con MPM trattati con nivolumab 1 mg/ kg in associazione con nivolumab 3 mg/ kg.3% (22/300) e 5La remissione si è verificata in 62 pazienti (93,9%) e il tempo medio fino alla remissione è stato di 3,1 settimane (range: 0,1-100,0+).

polmonite immunitaria

L' incidenza di polmonite, compresa la malattia polmonare interstiziale, è stata del 6,7% (20/300) nei pazienti con MPM che hanno ricevuto nivolumab 1 mg/ kg in associazione con nivolumab 3 mg/ kg.L' incidenza di eventi di grado 2 e 3 è stata pari aIl tempo medio di insorgenza è stato di 1,8 mesi (intervallo: 0, 3 - 20, 8). 16 pazienti (80%) hanno sperimentato una remissione, con un tempo medio di 6, 1 settimane (intervallo: 1.1-113.1+).

tossicità epatica immunitaria

È stata riportata insufficienza epatica fatale in < 1% dei pazienti trattati con ipilimumab 3 mg/ kg in monoterapia.

Sono stati riportati elevati di AST e ALT (di qualsiasi gravità) rispettivamente nell' 1% e nel 2% dei pazienti.Il tempo dall' inizio del trattamento all' insorgenza di tossicità epatica immunitaria da moderata a grave o fatale (grado 2-5) è stato compreso tra 3 e 9 settimane.Secondo le linee guida di gestione specificate dal protocollo, il tempo dall' insorgenza alla risoluzione variava da 0,7 a 2 settimane.Le biopsie epatiche di pazienti con epatotossicità immunitaria hanno mostrato segni di infiammazione acuta (neutrofili, linfociti e macrofagi).

Immune-related hepatotoxicity occurred more frequently in patients who received higher than recommended doses of dacarbazine in combination with dacarbazine than in patients who received dacarbazine at 3 mg/kg as monotherapy.

L' incidenza di test di funzionalità epatica anormali è stata del 12,0% (36/300) dei pazienti con MPM trattati con nivolumab 1 mg/ kg in associazione con nivolumab 3 mg/ kg.e 4 eventi sono stati 1La remissione si è verificata in 31 pazienti (86,1%) e il tempo medio fino alla remissione è stato di 4.1 settimana (intervallo: 1,0-78,3+).

Reazioni avverse cutanee immunitarie

Questo prodotto è stato associato a gravi reazioni avverse cutanee che possono essere correlate all' immunità.Necrolisi epidermica tossica fatale (compresa SJS) è stata riportata in < 1% dei pazienti trattati con questo prodotto in associazione con gp100 (vedere Farmacologia e tossicologia)Le reazioni farmacologiche con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) sono state riportate molto raramente durante gli studi clinici e l' uso post-commercializzazione di ipilimumab.Sono stati segnalati casi occasionali di pemfigoide durante l' uso post-marketing..

Esplosione cutanea e prurito (di qualsiasi gravità) sono stati riportati rispettivamente nel 26% dei pazienti nel gruppo di monoterapia a 3 mg/ kg.L' eruzione cutanea e il prurito indotti da ipilimumab sono per lo più lievi (Grado 1) o moderati (Grado 2)Il tempo medio dall' inizio del trattamento allo sviluppo di reazioni avverse cutanee da moderate a gravi o fatali (grado 2-5) è stato di 3 settimane (intervallo 0.9-16)La maggior parte dei casi (87%) ha ottenuto una risposta secondo le linee guida di gestione del protocollo, con un tempo medio dall' insorgenza alla risposta di 5 settimane (range da 0,6-29 settimane).

L' incidenza di eruzioni cutanee è stata del 36,0% (108/300) dei pazienti con MPM trattati con nivolumab 1 mg/ kg in associazione con nivolumab 3 mg/ kg.0% (9/300), rispettivamente. Il tempo medio fino all' insorgenza è stato di 1,6 mesi (intervallo: 0,0-22,3). Settantuno pazienti (66,4%) hanno avuto remissione, e il tempo medio fino alla remissione è stato di 12,1 settimane (intervallo: 0,4-146,4+).

Risposte del sistema nervoso correlate all' immunità

Questo prodotto è associato a gravi reazioni neurologiche immunitarie.Sindrome di Guillain-Barré fatale è stata riportata in < 1% dei pazienti trattati con 3 mg/ kg di questo prodotto in associazione con gp100I sintomi simili alla miastenia gravis sono stati segnalati anche in < 1% dei pazienti trattati con ipilimumab ad alte dosi negli studi clinici.

Nefrite immunitaria e disfunzione renale

L' insufficienza renale si è verificata nel 5,0% (15/300) dei pazienti con MPM trattati con nivolumab 1 mg/ kg in associazione con nivolumab 3 mg/ kg.3% (4/300), rispettivamente. il tempo medio di insorgenza è stato di 3,6 mesi (intervallo: 0,5-14,4). dodici pazienti (80,0%) hanno avuto remissione, e il tempo medio di remissione è stato di 6,1 settimane (intervallo: 0,9-126,4+).

malattie endocrine correlate al sistema immunitario

L' ipopituitarismo (di qualsiasi gravità) si è verificato nel 4% dei pazienti nel gruppo di monoterapia a 3 mg/ kg. Insufficienza surrenalica, ipertiroidismo e ipotiroidismo (di qualsiasi gravità) si sono verificati nel 2% dei pazienti.La frequenza di ipopituitarismo grave (grado 3 o 4) è del 3%Non sono stati segnalati insufficienza surrenalica grave o molto grave (grado 3 o 4), ipertiroidismo o ipotiroidismo.Il tempo di insorgenza di disturbi endocrini immunitari da moderati a molto gravi (grado 2-4) variava da 7 a quasi 20 settimane dall' inizio del trattamento.I disturbi endocrini correlati all' immunità osservati negli studi clinici sono spesso trattati con la terapia ormonale sostitutiva.

La malattia della tiroide si è verificata nel 14% (43/300) dei pazienti con MPM trattati con nivolumab 1 mg/ kg in associazione con nivolumab 3 mg/ kg.3% (28/300) e 1L' incidenza di eventi di grado 2 è stata dell' 1,3% (4/300). L' incidenza di ipopituitarismo di grado 2 e 3 è stata dell' 1,0% (3/300) e di 1.0% (3/300)L' incidenza di insufficienza surrenalica di grado 2 e grado 3 è stata rispettivamente dell' 1,7% (5/300) e dello 0,3% (1/300).Il tempo medio fino all' insorgenza dell' endocrinopatia è stato di 2La remissione si è verificata in 17 pazienti (32,7%), il tempo fino all' insorgenza della remissione variava da 0,3 a 144,1+ settimane.

reazione all' infusione

Nei pazienti con MPM trattati con nivolumab 1 mg/ kg in associazione con nivolumab 3 mg/ kg, l' incidenza di reazioni di ipersensibilità/ reazioni per infusione è stata del 12% (36/300); del 5,0% (15/300)) e del 1.3% (4/300) dei pazienti ha riportato casi di grado 2 e 3, rispettivamente.

Anomalie di laboratorio nella terapia di associazione con nivolumab

Tra i pazienti con MPM che hanno ricevuto nivolumab 1 mg/ kg in associazione con nivolumab 3 mg/ kg,la percentuale di pazienti con peggioramento dal basale alle anomalie di laboratorio di grado 3 o 4 è stata la seguente:: anemia 2,4%, trombocitopenia e leucopenia è stata di 1,0%; limfociti diminuiti di 8,4%, neutrofili diminuiti di 1,3%, fosfatasi alcalina aumentata di 3,1%, AST e ALT aumentati di 7,1%,e la bilirubina totale aumentata di 10,7%. , la creatinina è aumentata dello 0,3%, l' iperglicemia del 2,8%, l' amilasi è aumentata del 5,4%, la lipasi è aumentata del 12,8%, l' ipernatremia dello 0,7%, l' iponatremia dell' 8,1%, l' ipercalcemia del 4,1%, la malattia dell' ipocalcemia del 2,0% e l' ipocalcemia dello 0.3%.

Immunogenicità - Dati globali sui pazienti

Negli studi clinici di Fase 2 e 3 gli anticorpi anti-farmaco contro ipilimumab si sono sviluppati in meno del 2% dei pazienti con melanoma avanzato trattati con ipilimumab.Questi pazienti non hanno manifestato alcuna ipersensibilità o anafilassi correlata all' infusione o peri-infusionale.Nel complesso, non è stata osservata una chiara correlazione tra la produzione di anticorpi e gli effetti avversi.

L' incidenza di anticorpi anti-droghi di ipilimumab è stata del 13,7% nei pazienti trattati con ipilimumab in associazione con nivolumab che hanno potuto essere valutati per gli anticorpi anti-droghi di ipilimumab.L' incidenza di anticorpi neutralizzanti contro ipilimumab è stata 0.4%, nei pazienti valutabili per la presenza di anticorpi anti-nivolumab,Nivolumab 3 mg/ kg ogni 2 settimane e ipilimumab 1 mg/ kg ogni 6 settimaneL' incidenza di anticorpi neutralizzanti contro nivolumab è stata dello 0,7% quando nivolumab 3 mg/ kg ogni 2 settimane e ipilimumab 1 mg/ kg ogni 6 settimane sono stati somministrati.

Quando ipilimumab è stato usato in combinazione con nivolumab,La clearance di ipilimumab è rimasta invariata in presenza di anticorpi anti-ipilimumab e non vi è alcuna evidenza di un cambiamento del suo profilo di tossicità..

Immunogenicità - Dati sui pazienti cinesi

Negli studi cinesi CA184247 e CA184248, tra i pazienti che potevano essere valutati per anticorpi anti-farmaci (23 pazienti nello studio CA184247 e 121 pazienti nello studio CA184248),1 e 10 pazienti (10% e0, 3%) ha ricevuto ipilimumab, rispettivamente 3 mg/ kg ogni 3 settimane e 2 (15, 4%) soggetti che hanno ricevuto 10 mg/ kg ogni 3 settimane sono risultati positivi.Nessun paziente è risultato positivo per anticorpi neutralizzanti anti- ipilimumab..

Nello studio cinese CA209672, tra pazienti cinesi trattati con nivolumab più ipilimumab, 25 pazienti sono stati valutabili per la presenza di anticorpi anti-droghi di nivolumab e ipilimumab.Tre pazienti (12%) hanno sviluppato anticorpi anti-nivolumab positivi durante il trattamento, e 1 paziente ha sviluppato anticorpi positivi neutralizzanti anti-nivolumab.Nessun paziente ha sviluppato anticorpi positivi anti-ipilimumab o anticorpi neutralizzanti anti-ipilimumab durante il trattamento..

Nessun paziente con anticorpi anti-farmaco positivo ha manifestato reazioni allergiche o correlate all' infusione.

[Storage]

Conservare in frigorifero (2°C-8°C).

Non congelare.

Conservare nella confezione originale, lontano dalla luce.

Non aperto

36 mesi

Dopo l' apertura

Dal punto di vista microbiologico, una volta aperto il medicinale deve essere subito infuso o diluito per l' infusione.È stato dimostrato che le soluzioni non diluite o diluite (1-4 mg/ml) rimangono chimicamente e fisicamente stabili al momento dell'uso per 24 ore a 25°C e 2°C-8°C.Se non destinate all' uso immediato, le soluzioni per infusione (non diluite o diluite) possono essere conservate in frigorifero (2°C - 8°C) o a temperatura ambiente (20°C - 25°C) fino a 24 ore.